Analiza czynników prognostycznych u chorych na rozsianego raka nerkowokomórkowego leczonych inhibitorami kinaz tyrozynowych - cykl publikacji tematycznych

Abstract

Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) jest najczęstszym typem histologicznym nowotworu złośliwego tego narządu. W stadium rozsiewu choroby postępowaniem z wyboru jest leczenie systemowe oparte w pierwszej linii na inhibitorach kinaz tyrozynowych (ang. tyrosine kinase inhibitor, TKI). Obecnie brak jest czynników predykcyjnych potencjalnej odpowiedzi na planowaną terapię TKI, toteż ewaluacja pacjenta oraz decyzje terapeutyczne opierają się na ocenie rokowania co do przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), która dokonywana jest przy pomocy wybranych parametrów zgrupowanych w kilku modelach prognostycznych. Najbardziej uniwersalnym modelem w erze terapii celowanych jest model International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC), który został opublikowany w 2009 roku przez Henga i wsp. Składa się on z sześciu czynników negatywnie wpływających na OS: stan sprawności według skali Karnofsky’ego wynoszący poniżej 80%, czas od rozpoznania choroby do rozpoczęcia leczenia systemowego poniżej 12 miesięcy, niedokrwistość, hiperkalcemia, neutrofilia i nadpłytkowość. Jednakże, w czasie konstrukcji tego modelu pominięto wiele innych czynników, które potencjalnie mogą mieć wpływ na rokowanie, co sprawia, że model ten może w sposób niedokładny przydzielać pacjentów do poszczególnych grup ryzyka. Jednocześnie wiedza na temat czynników prognostycznych w rozsianym RCC wymaga aktualizacji po ośmiu latach funkcjonowania modelu IMDC i dwunastu latach od wprowadzenia TKI do praktyki klinicznej. Celem badań była analiza potencjalnych czynników prognostycznych u chorych na rozsianego RCC leczonych TKI, w szczególności pod kątem selekcji czynników niezależnie wpływających na OS oraz stworzenie na ich podstawie własnego modelu prognostycznego (praca 1.), oceny wpływu włączenia ilorazu liczby neutrofili do liczby limfocytów (ang. neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR) i ilorazu liczby płytek krwi do liczby limfocytów (ang. platelet-to-lymphocyte ratio, PLR) w miejsce liczby neutrofili i liczby płytek krwi w modelu IMDC na poprawę jego precyzji prognostycznej (praca 2.) oraz oceny wpływu przerzutów do trzustki na OS (praca 3.). Przedstawiony cykl prac stanowi serię analiz retrospektywnych przeprowadzonych na podstawie kolejnych pacjentów leczonych w Klinice Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie. Kryteriami włączenia pacjentów do badań były: histologiczne potwierdzenie RCC dowolnego podtypu, obecność choroby w stadium przerzutowym, wykonanie wcześniejszej nefrektomii lub operacji oszczędzającej miąższ nerki, rozpoczęcie pierwszej linii TKI w okresie 01.2010-12.2014 (praca 1.) lub 11.2009-03.2016 (praca 2., 3.), stosowanie leczenia TKI według standardowych schematów, brak innych nowotworów złośliwych, brak wcześniejszej radioterapii, brak terapii adjuwantowej i/lub terapii neoadjuwantowej oraz niestosowanie terapii eksperymentalnej w dowolnym okresie po rozpoznaniu choroby. Punkt końcowy badań stanowiło OS, które definiowane było jako czas od rozpoczęcia pierwszej linii leczenia z użyciem TKI do zgonu z dowolnej przyczyny. W obliczeniach statystycznych wykorzystano między innymi: estymator Kaplana-Meiera, test log-rank, wieloczynnikową regresję proporcjonalnego hazardu Cox’a, procedury walidacji wewnętrznej (prace: 1., 2., 3.), skorygowany współczynnik konkordancji (ang. bias-corrected concordance-index, BCCI) (prace: 1., 2.), bayesowskie kryterium informacyjne (ang. Bayesian Information Criterion, BIC), współczynnik determinancji (R2), współczynniki rekalibracji (ang. Integrated Discrimination Improvement, IDI; continuous Net Reclassification Improvement, cNRI) (praca 2.), współczynnik korelacji V Cramera oraz skorygowany estymator Kaplana-Meiera i test log-rank w oparciu o metodę odwrotnego prawdopodobieństwa wag (praca 3.). W pracy 1. analizie poddano kilkadziesiąt parametrów klinicznych, histologicznych, laboratoryjnych i radiologicznych, spośród których wyselekcjonowano te, które w sposób niezależny wiązały się ze skróceniem OS. Należało do nich sześć czynników: stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) > 0 (współczynnik hazardu [ang. hazard ratio, HR] = 2,42, 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI]: 1,68-3,48; p < 0,001), stopień złośliwości według klasyfikacji Fuhrman 3 lub 4 (HR = 2,05, 95% CI: 1,46-2,90; p < 0,001), liczba narządów zajętych przerzutami > 2 (HR = 1,80, 95% CI: 1,26-2,57; p = 0,012), niedokrwistość (HR = 2,62, 95% CI: 1,77-3,86; p < 0,001), aktywność dehydrogenazy mleczanowej powyżej górnej granicy normy (HR = 1,86, 95% CI: 1,28-2,69; p = 0,011), NLR ≥ 4 (HR = 2,16, 95% CI: 1,49-3,15; p = 0,001). Na bazie powyższych parametrów stworzono własny model prognostyczny, klasyfikujący pacjentów do trzech grup rokowniczych o różnym prawdopodobieństwie wystąpienia zgonu. Pacjenci bez wyżej wymienionych czynników stanowili grupę o korzystnym rokowaniu, których mediana OS nie została osiągnięta. Pacjenci z jednym lub dwoma czynnikami stanowili grupę o pośrednim rokowaniu, których mediana OS wyniosła 35,9 miesiąca. Pacjenci z trzema do sześciu czynnikami stanowili grupę o niekorzystnym rokowaniu, których mediana OS wyniosła 8,8 miesiąca. Cztery parametry obecne w modelu (stan sprawności, liczba narządów zajętych przerzutami, niedokrwistość, oraz podwyższona aktywność LDH) obecne są w modelach prognostycznych innych autorów, co świadczy o powtarzalności uzyskanych wyników. Z drugiej strony, pozostałe dwa parametry (stopień złośliwości według klasyfikacji Fuhrman) i NLR) nie były rozpatrywane podczas konstrukcji dotychczasowych modeli, stąd ich obecność w modelu własnym skłania do nowego spojrzenia na sposób oceny rokowania w tej grupie chorych. Ponadto, BCCI mówiący o zdolności modelu do separacji pacjentów o różnych rokowaniach wyniósł 0,751, co czyni go jednym z najwyższych w dotychczasowej literaturze. W pracy 2. podjęto próbę odpowiedzi na pytanie, czy wprowadzenie wartości NLR i PLR w miejsce liczby neutrofili i liczby płytek krwi w modelu IMDC poprawi jego zdolność prognostyczną. NLR i PLR są biomarkerami stanu zapalnego towarzyszącego chorobie nowotworowej, których wartość wynika bezpośrednio z liczby neutrofili, płytek i limfocytów, będących parametrami rutynowo oznaczanymi w praktyce klinicznej. Jednocześnie kombinacja tych parametrów może nieść więcej informacji prognostycznej niż każdy z parametrów osobno. Przeprowadzone analizy wykazały, że zmodyfikowany o wartości NLR ≥ 3,6 i PLR ≥ 157 model IMDC (ang. Modified-IMDC, MIMDC) cechował się większą zdolnością prognostyczną niż oryginalny model IMDC, zarówno dla indywidualnych czynników ryzyka (BCCI: 0,699 wobec 0,671; BIC: 2176,2 wobec 2190,7; R2: 0,238 wobec 0,202; IDI = 0,044; cNRI = 0,279), jak i dla trzech grup ryzyka (BCCI: 0,669 wobec 0,641; BIC: 2183,2 wobec 2198,1; R2: 0,163 wobec 0,123; IDI = 0,045; cNRI = 0,165). Ponadto, poprawę zdolności prognostycznej modelu MIMDC obserwowano niezależnie od wyboru punktu odcięcia dla NLR i PLR. Tym samym dowiedziono, że posługując się modelem MIMDC można w sposób łatwy i bezkosztowy dokładniej przewidzieć rokowania pacjenta w porównaniu do powszechnie używanego modelu IMDC. W pracy 3. skupiono się na przerzutach do trzustki jako potencjalnym czynniku rokowniczym. W dotychczasowych doniesieniach literaturowych obserwowano bowiem wydłużenie OS u pacjentów, u których stwierdzano przerzuty do trzustki wobec pacjentów z przerzutami do innych narządów, a według niektórych autorów parametr ten jest wręcz czynnikiem niezależnie wpływającym na rokowanie. W badaniu własnym potwierdzono dłuższe przeżycie pacjentów z przerzutami do trzustki względem pozostałych chorych (mediana OS: 46,1 wobec 22,5 miesiąca, nieskorygowany test log-rank p = 0,020), a w jednoczynnikowej regresji Cox’a parametr ten istotnie wpływał na OS (HR = 0,58, 95% CI: 0,36-0,92, p = 0,022). Jednakże, po skorygowaniu o czynniki zakłócające, prawdopodobieństwa przeżycia w obu grupach nie różniły się istotnie między sobą (skorygowany test log-rank p = 0,544) a w dwóch wieloczynnikowych regresjach Cox’a obecność przerzutów do trzustki nie wiązała się istotnie ze zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR = 0,84, 95% CI: 0,44-1,62, p = 0,603 oraz HR = 0,66, 95% CI: 0,40-1,08, p = 0,098). Dodatkowe analizy wykazały, że czas liczony od rozpoznania choroby do rozpoczęcia leczenia systemowego nie tylko wyjaśnia więcej zmienności niż status przerzutów do trzustki, ale również współdzieli z nim część jego zmienności -w związku z tym, iż oba parametry są ze sobą istotnie skorelowane (V Cramera = 0,227, p < 0,001). Tym samym zaprzeczono hipotezie o niezależnym wpływie obecności przerzutów do trzustki na OS, a wydłużone przeżycie pacjentów z przerzutami do tego narządu wynika raczej z mniej agresywnej biologii nowotworu, której następstwem jest opóźniony rozsiew choroby i późniejsze rozpoczęcie terapii TKI. Do najważniejszych ograniczeń badań należy przeprowadzenie ich w jednym tylko ośrodku, retrospektywny charakter analiz oraz brak walidacji zewnętrznej. Pomimo tego przeprowadzone studia znacząco uzupełniają stan wiedzy o czynnikach prognostycznych w populacji chorych na rozsianego RCC leczonych w erze terapii celowanych, a także dostarczają nowych narzędzi pomagających w ocenie rokowania, które w przyszłości z powodzeniem mogą być wykorzystane w praktyce klinicznej.