Porównanie wyników testów PTH 2. i 3. generacji u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

Abstract

Przewlekła choroba nerek (PChN) uznana została za chorobę cywilizacyjną XXI wieku. Pośród dość często występujących zaburzeń metabolicznych ściśle związanych z tą chorobą jest wtórna nadczynność przytarczyc (WNP). Najbardziej zaawansowana jest u pacjentów w 5stadium choroby i występuje nawet u 20-25% chorych. Diagnostyka WNP, ocena jej nasilenia i decyzje terapeutyczne opierają się w dużej mierze o stężenie parathormonu (PTH) w surowicy. Testem rekomendowanym przez Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) w tym celu są testy 2. generacji PTH. Niestety oznaczają oprócz całej cząsteczki PTH również fragmenty 7-84 PTH, które są akumulowane w organizmie u pacjentów z PChN. Stąd oznaczając PTH testem 2. generacji przeszacowujemy stężenie biologicznie czynnego hormonu, czego skutkiem może być nadmierna interwencja farmakologiczna. Od paru lat trwają badania nad testem 3. generacji PTH, który oznacza całą cząsteczkę hormonu w odróżnieniu od wcześniejszych testów 1. i 2. generacji. Dotychczasowa ocena przydatności testów 3. generacji PTH do diagnostyki i leczenia zaburzeń w przebiegu WNP nie została dostatecznie zbadana. Dotyczy to zarówno aspektów analitycznych (pomiarowych), patofizjologicznych jak i implikacji klinicznych wraz z odniesieniem do testów 2. generacji. Celem pracy było porównanie testów 2. i 3. generacji do oznaczania parathormonu u chorych z przewlekłą chorobą nerek oraz opracowanie algorytmu przeliczania wyników stężeń uzyskiwanych obydwoma testami. Jednocześnie celem było wykazanie przydatności testów 3. generacji parathormonu w diagnostyce i ocenie nasilenia wtórnej nadczynności przytarczyc u tych pacjentów. Przyjęto hipotezę badawczą zakładającą, że 3. generacja testów do oznaczania parathormonu może dokładniej odzwierciedlać nasilenie wtórnej nadczynności przytarczyc u chorych z przewlekłą chorobą nerek niż wcześniejszy test 2. generacji. Grupę badaną stanowiło 205 pacjentów z PChN w stadium zaawansowania 3-5. Wszyscy byli pacjentami Wojskowego Instytutu Medycznego (WIM) w Warszawie. W skład tej grupy wchodziło 95 pacjentów leczonych metodą hemodializy, 32 pacjentów dializowanych otrzewnowo oraz 78 pacjentów w okresie przeddializacyjnym. Grupę kontrolną stanowiło 30 osób. Po przeprowadzonym wywiadzie w tej grupie nie stwierdzono chorób nerek, cukrzycy, nieleczonego lub nieuregulowanego nadciśnienia tętniczego, nadczynności lub niedoczynności przytarczyc oraz przyjmowania preparatów witaminy Dipreparatów wapnia. U wszystkich badanych osób (N=235) wykonano oznaczenia z zakresu gospodarki wapniowo-fosforanowej i kostnej oraz wskaźniki czynności nerek. W surowicy określone zostały stężenia: parathormonu testem 2. generacji (intactPTH, iPTH) i testem3. generacji (PTH (1-84), kreatyniny, mocznika, uromoduliny, cystatyny C, wapnia całkowitego, wapnia zjonizowanego, fosforanów nieorganicznych, magnezu, albuminy, prealbuminy, białka C-reaktywnego (CRP), 25-hydroksywitaminy D (25(OH)D), fosfatazy zasadowej (ALP), fosfatazy zasadowej frakcji kostnej (BAP), osteokalcyny, N-końcowego peptydu prokolagenu typu I (total P1NP), izomeryzowanych telopeptydów C-końcowych kolagenu typu I (-CrossLaps). Wyliczono następujące wartości przesączania kłębuszkowego: eGFR, GFR oparty na stężeniu kreatyniny -CKD-EPI creatinine (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine), na stężeniu cystatyny C - CKD-EPI cystatin C, stężeniu kreatyniny i cystatyny C - CKD-EPI creatinine-cystatin. Wykorzystano także dwa wzory przeznaczone głównie dla ludzi > 70 r.ż.: pierwszy oparty na stężeniu kreatyniny BIS1 GFR (Berlin Initiative Study 1) i drugi oparty na stężeniu cystatyny C i kreatyniny -BIS2 GFR. Wzory te uwzględniają także wiek, płeć oraz w przypadku eGFR, CKD-EPI creatinine i CKD-EPI creatinine-cystatin rasę pacjentów badanych. Dane demograficzne i istotne dla badania informacje zostały uzyskane z Kliniki Nefrologii WIM oraz ze szpitalnego systemu informatycznego CliniNet. Dotyczyły one wieku pacjentów stadium PChN, przyczyny wystąpienia PChN, czasu trwania dializoterapii, przyjmowanych preparatów wapnia, witaminy D i jej analogów oraz kalcymimetyków. Stężenie PTH w surowicy zostało określone za pomocą testów 2. i 3. generacji firmy Roche Diagnostics za pomocą automatycznego analizatora cobas e601 tej samej firmy. Analizy otrzymanych danych wykonano za pomocą programu Statistica 12. Przeprowadzone badania wykazały, że wyniki uzyskane testem 3. generacji PTH są niższe niż testem 2. generacji, a różnice te zwiększają się wraz ze stopniem upośledzenia czynności nerek i wynoszą około 10%w przypadku zdrowych osób, około 30% u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w okresie przeddializacyjnym i ponad 40% u pacjentów dializowanych. Odnotowano silne korelacje o charakterze liniowym pomiędzy testami 2. i 3. generacji (p<0,001). Pozwoliło to na empiryczne opracowanie algorytmów wzajemnego przeliczania stężeń uzyskiwanych tymi testami we wszystkich grupach badanych: pacjentów z PChN -PTH (1-84) = 0,5181 x iPTH + 22,1596, pacjentów dializowanych -PTH (1-84) = 0,5181 x iPTH + 18,0595, pacjentów w stadium przeddializacyjnym -PTH (1-84) = 0,6187 x iPTH + 13,1944. Wykorzystano również stosunek PTH(1-84)/iPTH do analizy jego rokowniczego znaczenia w odniesieniu do umieralności pacjentów (wyniki nieistotne statystycznie) oraz do pomocy w podjęciu decyzji o wprowadzeniu leczenia (kalcymimetykami i analogami kalcytriolu) WNP (punkt odcięcia <0,56; p<0,0001). Zaobserwowano, że stosunek ten obniża się wraz z pogorszeniem czynności nerek lub wprowadzeniem leczenia nakierowanego na WNP, stąd może być również wykorzystany do monitorowania prowadzonej terapii. Stężenia PTH oznaczane testami 2. i 3. generacji w sposób prawie identyczny (z jednakową siłą) korelują z parametrami laboratoryjnymi oraz klinicznymi. Wykazano silne korelacje znaczące statystycznie pomiędzy stężeniem PTH a wskaźnikami czynności nerek i wartościami przesączania kłębuszkowego u ogółu pacjentów z PChN oraz u pacjentów w stadium przeddializacyjnym. Związki te zanikają u pacjentów dializowanych, co związane jest ze skrajnie niską wartością GFR (przesączaniem resztkowym). Związki patofizjologiczne PTH ze stężeniem w surowicy składników mineralnych kości silniej zaznaczają się w okresie przeddializacyjnym i dla całej badanej grupy pacjentów z PChN. Na uwagę zasługuje wysoka korelacja stężeń PTH z ß-CrossLaps oraz BAP prawie we wszystkich grupach badanych. U pacjentów z PChN stwierdzono podwyższone stężenia markerów obrotu kostnego najsilniej wyrażone u pacjentów dializowanych w przypadku osteokalcyny (14-krotnie), total P1NP (około 10-krotnie), β-CrossLaps (około 7-krotnie) i BAP (ponad 2-krotnie). Wykazano, że niezależnymi predyktorami stężeń PTH były stężenia osteokalcyny, ß-CrossLaps i wapnia całkowitego u (wszystkich) pacjentów z PChN. Natomiast w grupie pacjentów w okresie przeddializacyjnym było to przesączanie kłębuszkowe wyrażone wzorem CKD-EPI creatinine-cystatin i stężenie osteokalcyny, w grupie pacjentów hemodializowanych stężenia wapnia zjonizowanego i osteokalcyny, a u pacjentów leczonych dializą otrzewnową stężenia osteokalcyny i CRP. Wnioski: test trzeciej generacji do oznaczania PTH w surowicy generuje wyniki niższe niż test drugiej generacji. Różnice te zwiększają się wraz ze stopniem upośledzenia czynności nerek i wynoszą około 30% u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium przeddializacyjnym i ponad 40% u pacjentów dializowanych; stężenia PTH określone testami 2. i 3. generacji były ze sobą bardzo silnie liniowo skorelowane u wszystkich badanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadiach 3-5, w tym w grupach pacjentów dializowanych. Opracowanie algorytmów wzajemnego przeliczania stężeń uzyskiwanych testami 2. i 3. generacji może ułatwić wstępną interpretację wyników uzyskiwanych testem 3. generacji na podstawie dotychczasowych doświadczeń; stężenia PTH oznaczane testami 2. i 3. generacji w sposób prawie identyczny korelują zanalizowanymi parametrami laboratoryjnymi z zakresu gospodarki wapniowo--fosforanowej i kostnej, z wartościami przesączania kłębuszkowego i wskaźnikami czynności nerek oraz danymi klinicznymi. Żadna z tych metod w tym zakresie nie wykazuje przewagi; u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stwierdzono podwyższone stężenia markerów obrotu kostnego najsilniej wyrażone u pacjentów dializowanych. Stężenia osteokalcyny, ß-CrossLaps i wapnia były niezależnymi predyktorami stężeń PTH oznaczanego testami obu generacji u (wszystkich) pacjentów z PChN. Istotność predyktorów stężenia PTH zależy od stadium przewlekłe j choroby nerek oraz techniki dializacyjnej, testy 3. generacji PTH bardziej precyzyjnie określają stężenie całej cząsteczki hormonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niż wcześniejsze testy 2. generacji, co przekłada się na dokładniejsze odzwierciedlenie stopnia nasilenia wtórnej nadczynności przytarczyc u tych chorych.