Rola wybranych biomarkerów niepowodzeń rozrodu u kobiet z zespołem policystycznych jajników

Abstract

Zespół policystycznych jajników jest bardzo heterogenną fenotypowo grupą zaburzeń endokrynologiczno-metabolicznych. Dotyczy około 4-12% kobiet w wieku reprodukcyjnym. Jest najczęstszą przyczyną niepłodności wynikającej z zaburzeń owulacji. W PCOS obserwuje się także zwiększone ryzyko powikłań w czasie ciąży (poronienia, cukrzyca ciążowa, nadciśnienie w ciąży, stan przedrzucawkowy) oraz powikłań u noworodków (hipotrofia płodu). W PCOS obserwuje się jakościowo gorsze oocyty, co wiąże się z mniejszą zdolnością do zapłodnienia, nieprawidłową budową zarodka oraz brakiem jego zdolności do dalszego rozwoju. Ponadto w PCOS obserwuje się obniżoną receptywność endometrium będącą przyczyną zaburzeń implantacji. Jak dotąd nie znaleziono pojedynczego czynnika odpowiedzialnego za niepowodzenia rozrodu w PCOS. Ocena rezerwy jajnikowej oraz ocena prawdopodobieństwa uzyskania ciąży jest jednym z najważniejszych elementów diagnostyki i leczenia niepłodności. Diagnostyka w nowoczesnym wydaniu obejmuje również ocenę biomarkerów niepowodzeń rozrodu. Prezentowana praca jest kontynuacją wcześniej prowadzonych badań i wpisuje się w światowe trendy poszukiwania nowych istotnych klinicznie przydatnych biomarkerów, które pozwolą na ocenę jakości komórki jajowej, jej zdolności zapładniającej oraz umożliwią ocenę predykcyjną powodzenia ciąży. Zakładając, że niepowodzenia rozrodu w PCOS mogą mieć związek z zaburzeniami układu krzepnięcia-fibrynolizy oraz gorszą jakością komórki jajowej za cel pracy przyjęto ocenę wartości predykcyjnej wybranych biomarkerów w przebiegu ciąży w grupie badanych kobiet. Prospektywne badanie zostało przeprowadzone w Klinice Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego we współpracy z Instytutem Immunologii i Terapii Doświadczalnej im. L. Hirszfelda Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu oraz z Medycznym Laboratorium Diagnostycznym Kliniki Leczenia Niepłodności Invicta w Gdańsku. Badaniem objęto 44 niepłodne kobiety (w przedziale wieku 25-44 lata) z zespołem policystycznych jajników (PCOS) rozpoznanym wg kryteriów rotterdamskich opublikowanych w 2003 r. (ESHRE/ASRM). W tej grupie znalazło się 36 kobiet mających co najmniej 2 poronienia nawykowe w wywiadzie oraz 8 kobiet z niepłodnością pierwotną. Informacje uzyskane z dokumentacji medycznej pacjentek oraz z przeprowadzonej ankiety wykluczyły inne przyczyny niepowodzeń rozrodu (genetyczne, anatomiczne oraz trombofilie). Grupę kontrolną (n=20) stanowiły płodne kobiety, bez obciążonego wywiadu położniczo-ginekologicznego oraz internistycznego. Wszystkie oznaczenia, zgodnie z założeniami badania, wykonano w surowicy krwi żylnej pobranej od pacjentek pomiędzy 3-5 dniem cyklu miesiączkowego. Metodą ELISA przeprowadzono analizę stężeń wybranych biomarkerów niepowodzeń rozrodu: aneksyny V, AMH, Inhibiny B oraz przeciwciał przeciwko aneksynie V. Po 18 miesiącach od włączenia do badania przeprowadzono w grupie badanej mailową ankietę końcową, zawierającą pytania dotyczące ciąży oraz jej przebiegu. Analiza statystyczna została przeprowadzona przy pomocy pakietu statystycznego R 3.1.2 (R Core Team (2014). Założenie o normalności rozkładu zmiennych ciągłych sprawdzano testem Shapiro-Wilka; zmienne ciągłe porównywano odpowiednio testem t-Studenta lub Manna-Whitneya, zmienne kategoryczne za pomocą dokładnego testu Fishera. Ocenę zależności przeprowadzono z wykorzystaniem korelacji rang Spearmana. Do oceny wartości prognostycznej wybranych biomarkerów wykorzystano analizę krzywych ROC. Analiza wykazała istotnie statystycznie wyższe stężenia aneksyny V u kobiet z zespołem policystycznych jajników w porównaniu do kobiet zdrowych (p=0.016). Zaobserwowano wyższą wartość stężenia AMH w grupie badanej w porównaniu do grupy kontrolnej, jednakże różnica nie jest istotna statystycznie (p=0.136). Nie wykazano istotnych statystycznie zależności pomiędzy stężeniami analizowanych markerów płodności a wybranymi czynnikami demograficznymi i klinicznymi. Znamiennie wyższe wartości stężenia Inhibiny B zaobserwowano u kobiet z PCOS, które zaszły w ciążę w porównaniu do kobiet z PCOS, którym nie udało się zajść w ciążę (p=0.002). Wykazano, że Inhibina B jest czynnikiem istotnie wpływającym na szansę wystąpienia ciąży klinicznej u kobiet z PCOS -wraz ze wzrostem stężenia Inhibiny B o 1 pg/mL, szansa na uzyskanie ciąży klinicznej wzrasta o 3.9% (95% CI 0.7-8.2%). Porównując stężenia badanych biomarkerów wśród kobiet, które zaszły w ciążę zaobserwowano znamiennie wyższe wartości stężenia AMH u kobiet, których ciąża zakończyła się poronieniem w porównaniu do kobiet, których ciąża zakończyła się urodzeniem zdrowego dziecka (p=0.002). AMH jest więc dobrym predyktorem poronienia w grupie kobiet, które zaszły w ciążę (AUC -89.75 (95% CI 77.7-100.0%)). Zaobserwowano, że dla punktu odcięcia AMH ≥6.1 ng/mL, swoistość predyktora poronienia wynosi 100.0%, czułość tak zdefiniowanego predyktora to 76,2%. Wysokie stężenie Inhibiny B jest korzystnym czynnikiem prognostycznym istotnie wpływającym na szansę wystąpienia ciąży klinicznej u niepłodnych kobiet z PCOS. Stężenie AMH w surowicy krwi o wartości progowej ≥6.1ng/mL jest istotnym negatywnym czynnikiem predykcyjnym powodzenia ciąży klinicznej w grupie kobiet z PCOS.