Znaczenie prognostyczne i predykcyjne ekspresji wybranych białek szlaku PI3K/AKT/mTOR u chorych na raka jajnika leczonych chemioterapią o założeniu neoadiuwantowym

Abstract

Zastosowanie chemioterapii neoadjuwantowej a następnie przeprowadzenie odroczonej operacji cytoredukcyjnej, uważane jest obecnie za alternatywną metodę leczenia zaawansowanego raka jajnika. Jednak cały czas poszukuje się precyzyjnych biomarkerów pozwalających przewidywać efekt terapii oraz określać rokowanie pacjentek. Celem pracy była ocena ekspresji wybranych białek szlaku PI3K/AKT/mTOR na efekty chemioterapii neoadjuwantowej opartej na pochodne platyny u chorych na zaawansowanego raka jajnika. przeprowadzono retrospektywną analizę kolejnych 67 chorych na zaawansowanego raka jajnika (FIGO IIIC-IV) leczonych w Wojskowym Instytucie Medycznym chemioterapią o założeniu neoadjuwantowym. W komórkach raka jajnika pobranych wraz z usuniętymi tkankami przed i po zastosowaniu NACT przeprowadzono badania immunohistochemiczne i dokonano analizy ekspresji białek PI3KCA, PTEN, AKT1, mTOR oraz p70S6K. Następnie oceniono korelację między w/w wymienionymi białkami a parametrami histopatologicznymi oraz pato-klinicznymi, a także badano wartość predykcyjną i prognostyczną tych białek. Ekspresję immunohistochemiczną wykonanych odczynów oceniano metodą H score. Mediana wieku analizowanej grupy wynosiła 62 lata (przedział 39 –80). Głównym podtypem histologicznym raka jajnika był niskozróżnicowany rak surowiczy (80,5%). Po zastosowaniu terapii neoadiuwantowej stabilizację choroby uzyskano u 20,9% (14/67) pacjentek, progresję choroby stwierdzono u 7,5% (5/67) chorych, zaś u 52,2% (35/67) uzyskano częściową odpowiedź na terapię. Po zastosowaniu NACT stwierdzono znamienny spadek ekspresji PI3KCA (p=0,0002; T=24,5; Z=3,71) oraz p70S6K (p=0,0299; T=12,5; Z=2,17) w komórkach raka jajnika. Nie stwierdzono znamiennej różnicy w ekspresji IHC białek AKT1 (p=0,0571; T=402; Z=1,90), mTOR (p=0,3284; T=629; Z=0,98)oraz PTEN (p=0,9253; T=653; Z=0,09). W analizie wieloczynnikowej wykazano, że brak optymalnego zakresu odroczonej operacji cytoredukcyjnej oraz spadek ekspresji białka p70S6K były niezależnymi niekorzystnymi czynnikami predykcyjnymi dla PFS (odpowiednio HR wyniósł 5,33 (95% CI; 2,76 - 10,27, p < 0.0001 oraz 1,90 (95%CI; 1,06 - 3,39, p = 0,0308). Wśród analizowanych białek szlaku PI3KCA/AKT/mTOR zaobserwowano istotny wpływ na czas przeżycia całkowitego ekspresji białka mTOR (p=0,0208). Chore z niską ekspresją tego białka charakteryzowały się dłuższą medianą OS w porównaniu do pacjentek z wysoką ekspresją tego białka (odpowiednio mediana OS wyniosła 21,7 wobec 28,6 miesiąca). W oparciu o analizę wieloczynnikową stwierdzono, że niezależnymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi w badanej populacji (p<0,05) były: platynooporność [HR= 2,27 (95% CI, 1,21-4,25)], brak paklitakselu w NACT [HR= 3,67 (1,50-8,95)], brak optymalnego zakresu odroczonej operacji cytoredukcyjnej [HR=3,32 (1,68-6,56)] oraz wysoka ekspresja białka mTOR przed NACT [HR=2,39 (1,31-4,37)]. Po zastosowaniu chemioterapii neoadjuwantowej w porównaniu do badania wyjściowego stwierdzono znamienne zmniejszenie ekspresji białek p70S6K oraz PI3KCA w tkankach nowotworowych. Spośród analizowanych białek zaobserwowano, że zmniejszenie ekspresji p70S6K w komórkach raka jajnika po chemioterapii neoadjuwantwej ma znaczenie predykcyjne, zaś wysoka ekspresja mTOR ma znaczenie prognostyczne u chorych na raka jajnika.